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Die Glutamatdehydrogenase (GDH) im Zusammenhang mit Lebererkrankungen

Bei der Glutamatdehydrogenase haben wir es (wieder einmal), mit einem Enzymsystem zu tun, das in diesem Fall Glutamat, Wasser und NAD(P)+ zu Ammonium, α-Ketoglutarat und NAD(P)H katalysiert.

Die rückläufige Reaktion wird ebenfalls von der Glutamatdehydrogenase gesteuert. Es wurde allerdings lange angenommen, dass die rückläufige Reaktion bei Säugetieren und Mensch nur eine rein theoretische Option ist.

Grund dafür ist die geringe Ansprechbarkeit der Glutamatdehydrogenase auf Ammonium. Es müssen exorbitante Konzentrationen vorliegen, um die Glutamatdehydrogenase zu veranlassen, Ammonium und α-Ketoglutarat wieder zurück in Glutamat und NAD(P)+ zu transformieren. Diese Konzentrationen wären dann so hoch, dass sie mit dem Leben nicht zu vereinbaren wären.

Die eben beschriebene Reaktion ist ein Teil des Stickstoffmetabolismus und als solche verantwortlich für die Assimilation (Fixierung) und Dissimilation (Freisetzung) von Ammonium.

Für den Menschen existieren zwei Isoformen, das GLUD1 und GLUD2 (benannt nach den Genen, die diese Isoformen kodieren). GLUD2 kommt primär im Hoden, in der Netzhaut und im Gehirn vor. GLUD1 finden wir primär in der Leber, aber auch in Gehirn, Pankreas und Nieren. In der Pankreas scheint das Isoenzym an der Kontrolle der Insulinsekretion beteiligt zu sein.

Entgegen den ursprünglichen Vermutungen, dass die Glutamatdehydrogenase eine rückläufige Reaktion aufgrund der mangelnden Affinität zu Ammonium nicht durchführen kann, scheint es Hinweise zu geben, die dem Isoenzym GLUD1 eine katabole und anabole Potenz zusprechen. Damit wäre dieses Isoenzym ein Mittel des Organismus, Ammoniak zu entgiften.

Glutamatdehydrogenase ist also sowohl ein anaboles, als auch kataboles Enzym. Dies ist der Grund, warum es in allen Eukaryoten zu finden ist. Das Enzym kann bei höheren Eukaryoten die Co-Faktoren NADH und NAD(P)H für seine Aufgaben nutzen. Bei niederen Eukaryoten kann das Enzym immer nur eins von beiden benutzen. Je nach Co-Faktor erfolgt eine anabole oder katabole Reaktion unter der Glutamatdehydrogenase – NAD(P)H-abhängige Glutamatdehydrogenasen haben einen anabolen Charakter, NADH-abhängige Glutamatdehydrogenasen einen katabolen, was Ammonium freisetzt.

Beim Fasten oder einer Kalorienrestriktion mit niedrigen Blutzuckerwerten kommt es zu einer Aktivierung der Glutamatdehydrogenase mit dem Ziel, mehr α-Ketoglutarat aufzubauen. Dieses wird als „alternativer Brennstoff“ für den Zitronensäurezyklus bei der Energiegewinnung (ATP) der Zelle benutzt.

Die Glutamatdehydrogenase ist ausschließlich in den Mitochondrien der Zellen zu finden. Von daher ist sie besonders geeignet, die Leberfunktion zu begutachten. Erhöhte Werte im Serum zeigen einen Leberschaden an. Daher spielt der Glutamatdehydrogenase-Wert eine wichtige Rolle bei der Differenzialdiagnose von Lebererkrankungen, besonders im Zusammenhang mit den Aminotransferasen. Grund für diese Spezifität liegt in der Tatsache, dass die Glutamatdehydrogenase bei „einfachen“ Schädigungen der Leberzelle nicht freigesetzt wird. Infektionen und Entzündungen führen damit nicht zu einer signifikanten Erhöhung der Blutwerte.

Tritt aber in der Folge der Entzündung oder der Infektion eine Lebernekrose auf, bei der Leberzellen komplett zugrunde gehen, erst dann kommt es zu einer Freisetzung der Glutamatdehydrogenase. Toxische Ereignisse in der Leber sind die aggressivsten Vorgänge, die zu einer Erhöhung der Glutamatdehydrogenase führen. Hypoxische Zustände (Sauerstoffmangel der Zelle) führen ebenfalls schnell zu einer Totalschädigung von Leberzellen.

Daher sind diese pathologischen Vorgänge immer von einer extremen Erhöhung der Glutamatdehydrogenase-Werte begleitet. Oder mit anderen Worten: Liegen bei einer Blutuntersuchung signifikant erhöhte Glutamatdehydrogenase-Werte vor, dann liegt mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit eine Nekrotisierung der Leber vor. Bei klinischen Prüfungen neuer Medikamente werden Glutamatdehydrogenase-Werte erhoben, um die Leberverträglichkeit der neuen Substanz zu überprüfen.

Referenzbereich-Werte für Glutamatdehydrogenase:

Bereich (U/l)
Männer Bis 7
Frauen Bis 5

(Die Referenzbereiche sind stark von den eingesetzten Analysemethoden abhängig)

Erhöhte Glutamatdehydrogenase-Werte sind zu finden bei folgenden Erkrankungen:

  • Gallenstau – bei einer operativen Verlegung der großen Gallengänge außerhalb der Leber sind hohe GDH-Werte keine Seltenheit (bis zum 25-Fachen des Normalwerts). Grund für den Eingriff kann sein: Tumore, Gallensteine, Verengungen aufgrund verschiedener Ursachen
  • Leberentzündung (Hepatitis) – schwere Verlaufsformen einer chronischen Hepatitis erzeugen hohe GDH-Werte. Eine akute Hepatitis mit gleichzeitiger Cholestase zeigt erhöhte Werte. In beiden Fällen liegt eine Nekrotisierung aufgrund der Erkrankung zugrunde.
  • Leberkrebs – eine oft nur mäßige Erhöhung von GDH. Die Bestimmung der γ-GT produziert hier zuverlässigere Ergebnisse.
  • Vergiftungen – Pilzgifte, Lösungsmittel (Tetrachlorkohlenstoff), Halothan (Narkosegas) mit Erhöhung um den Faktor 200.
  • Plötzlicher Sauerstoffmangel aufgrund einer Mangelversorgung mit Blut – dies entsteht zum Beispiel durch ein Versagen der rechen Herzhälfte, einer Verstopfung der Lebervenen oder -arterien (Leberstau). Die Glutamatdehydrogenase-Werte sind auch hier um den Faktor 200 und mehr erhöht.

Gering erhöhte Konzentrationen sind zu finden bei:

  • Leberzirrhose – diese Werte sind stark schwankend.
  • Akute Virushepatitis
  • Fettleber

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